2021 年 10 月 13 日/美通社/ -- 美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准礼来公司（纽约证券交易所代码：LLY）的 Verzenio ® (Abemaciclib) 与内分泌治疗（Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬或芳香酶抑制剂）联合使用，用于辅助治疗激素受体阳性 (HR+)、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-)、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 的早期乳腺癌 (EBC) 成年患者由 FDA 批准的测试确定的分数≥20%。Ki-67 是细胞增殖的标志物。Verzenio 是第一个也是唯一一个获批用于该患者群体的 CDK4/6 抑制剂。
“随着时间的推移，Verzenio 临床开发计划的集体结果已经证明了差异化的 CDK4/6 抑制剂谱，来自支持 HR+ HER2-早期乳腺癌新适应症的 monarchE 试验的里程碑数据代表了人们向前迈出的又重要一步他们需要新的治疗方案，”礼来 Loxo Oncology 高级副总裁兼首席执行官兼 Lilly Oncology 总裁Jacob Van Naarden说。“我们对辅助治疗的初步批准感到高兴，随着这些数据的不断成熟，我们期待有更多机会与卫生当局合作，扩大 Verzenio 在这种情况下的使用。”
Verzenio 3 期 monarchE 试验是一项随机（1:1）、开放标签、两队列、多中心研究，研究对象为患有 HR+ HER2-、淋巴结阳性、切除 EBC 且临床和病理特征与高风险一致的成年女性和男性的疾病复发。在该试验中，患者被随机分配接受为期两年的 Verzenio 150 毫克每日两次加上医生选择的标准内分泌治疗，或单独接受标准内分泌治疗。两个治疗组的患者都被指示按照临床医生的建议继续接受长达 5-10 年的辅助内分泌治疗。该研究的主要终点是侵袭性无病生存期 (IDFS)，并在意向治疗 (ITT) 人群的预先指定的中期分析中得到满足，与仅接受 ET 治疗的患者相比，接受 Verzenio 加 ET 治疗的患者的 IDFS 有统计学意义的改善。与专家指南一致，IDFS 被定义为乳腺癌复发、任何新癌症发展或死亡之前的时间长度。
在整个入选人群中达到研究的主要终点后，还对具有高危临床和病理因素且 Ki-67 评分≥20% 的患者进行了预先指定的 IDFS 分析。该亚组分析 (N=2,003) 包括 ≥ 4 个腋窝淋巴结 (ALN) 阳性，或 1-3 个 ALN 阳性且具有 3 级疾病和/或肿瘤大小 ≥ 5 cm，并且其肿瘤具有 Ki-67 评分的患者≥20%。与仅接受 ET 的患者相比，接受 Verzenio 加 ET 的这一预先指定的亚组患者的 IDFS 也有统计学显着改善（HR=0.643，95% CI：0.475，0.872，p=0.0042）。1,3
该批准基于对该亚组进行的事后分析和额外随访的疗效结果。在此分析中，Verzenio 联合 ET 继续显示出具有临床意义的益处，对于具有高风险临床和病理特征以及 Ki 的患者，与单独使用标准辅助 ET 相比，乳腺癌复发或死亡的风险降低了 37% -67 评分≥20%（HR：0.626 [95% CI：0.49-0.80]），三年时 IDFS 事件发生率的绝对收益为 7.1%。在此分析时，Verzenio 加 ET 的 IDFS 事件数量为 104，而单独 ET 为 158。总体生存数据尚不成熟，正在进行额外的随访。
monarchE 的不良反应与 Verzenio 的已知安全性一致。2在 5,591 名患者中评估了安全性和耐受性。Verzenio 加 ET（Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬或芳香酶抑制剂）组报告的最常见不良反应（> 10%），比单独 ET 组高> 2%，是腹泻、感染、疲劳、恶心、头痛、呕吐、口腔炎、食欲下降、头晕、皮疹和脱发。3最常见的实验室异常（所有等级≥10%）是肌酐升高、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、贫血、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低、ALT 升高、AST 升高和低钾血症。
FDA 的批准建立在 Verzenio 既定证据基础之上，Verzenio 已被批准用于治疗某些类型的 HR+ HER2- 晚期或转移性乳腺癌。在获得批准的同时，FDA 扩大了 Verzenio 在所有适应症中的使用，当与内分泌治疗联合使用时，包括男性。Verzenio 的片剂强度为 200 毫克、150 毫克、100 毫克和 50 毫克。
“monarchE 研究的设计和结果正在改变实践，代表了很长一段时间内 HR+ HER2- 乳腺癌辅助治疗的首次进展，”达纳哈佛医学院医学博士、公共卫生学硕士Sara M. Tolaney说。法伯癌症研究所 (Farber Cancer Institute) 和君主 E 研究的调查员。“FDA 批准 Verzenio 联合内分泌治疗治疗早期乳腺癌有可能成为该人群的新标准治疗。我们对复发风险的显着降低感到鼓舞，甚至超过两年的治疗在这些患者中，我很高兴能够将其作为一种治疗选择提供给我的患者。”
“患有高风险 HR+ HER2- 早期乳腺癌的女性和男性希望尽其所能降低疾病复发的风险，希望远离癌症。Verzenio 的批准提供了一种新的治疗选择，以帮助他们就是这样做的，” Living Beyond Breast Cancer 首席执行官让·萨克斯 ( Jean Sachs ) 说。“这一批准为乳腺癌社区带来了新的乐观情绪。”
支持该批准的数据将在10 月 14 日的欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 虚拟全体会议上公布。
Verzenio 的标签包含腹泻、中性粒细胞减少、间质性肺病（ILD/肺炎）、肝毒性、静脉血栓栓塞和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。指导患者在出现稀便的第一个迹象时开始止泻治疗，增加口腔液体，并通知他们的医疗保健提供者。在 Verzenio 治疗开始前进行全血细胞计数和肝功能检查，前两个月每两周一次，接下来两个月每月一次，并根据临床指示进行。根据结果??，Verzenio 可能需要调整剂量。监测患者血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并在医学上适当地治疗。忠告对胎儿有潜在风险的患者和使用有效的避孕措施。
请参阅下面的重要安全信息和完整的处方信息以获取更多信息。
关于monarchE研究
monarchE 是一项全球性、随机、开放标签、两队列、多中心的第 3 期研究，研究对象为患有 HR+ HER2-淋巴结阳性切除 EBC 的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。共有 5,637 名患者被随机分配 (1:1)，接受为期两年的 Verzenio 150 mg 每日两次加医生选择的标准内分泌治疗，或单独接受标准内分泌治疗。两个治疗组的患者都被指示按照临床医生的建议继续接受长达 5-10 年的辅助内分泌治疗。队列 1 招募了 ≥ 4 个腋窝淋巴结 (ALN) 阳性，或 1-3 个 ALN 阳性且 3 级疾病或肿瘤大小 ≥ 5 cm 的患者。队列 2 纳入了 1-3 例阳性 ALN 且集中确定的 Ki-67 评分≥20% 的患者。主要终点是 ITT 人群（队列 1 和队列 2）中的 IDFS。次要终点是高 Ki-67 评分患者（在 ITT 人群和队列 1 人群中）的 IDFS、DRFS、总生存期和安全性。
关于早期乳腺癌和复发风险
据估计，90% 的乳腺癌都是在早期发现的。虽然 HR+ HER2- EBC 的预后通常是阳性的，但 20% 的患者可能会复发，成为无法治愈的转移性疾病。4在诊断后的最初两到三年内，复发风险最大，尤其是淋巴结阳性、高风险 EBC 患者。5与高复发风险相关的因素包括：阳性淋巴结状态、大肿瘤（≥5 cm）、高肿瘤分级（3 级）和高细胞增殖率 [Ki-67 评分 (≥20%)]。3个
淋巴结阳性意味着在腋窝区域的淋巴结中发现了来自乳房肿瘤的癌细胞。虽然通过手术切除了乳腺癌，但淋巴结中癌细胞的存在表明癌症复发和扩散的可能性更高。
关于乳腺癌
据 GLOBOCAN 称，乳腺癌现已超过肺癌，成为全球最常诊断出的癌症。估计有 230 万新病例表明，2020 年诊断出的每 8 例癌症中就有 1 例是乳腺癌。2020 年约有 685,000 人死亡，乳腺癌是全球第五大癌症死亡原因。6在美国，估计 2021 年将有 281,550 例新的乳腺癌病例。7
大约 70% 的乳腺癌属于 HR+ HER2- 亚型。7
VERZENIO (Abemaciclib) 的重要安全信息
接受 Verzenio 治疗的患者发生与脱水和感染相关的严重腹泻。在涉及 3691 名患者的四项临床试验中，接受 Verzenio 治疗的患者中有 81% 至 90% 发生腹泻。接受 Verzenio 治疗的患者中有 8% 至 20% 发生 3 级腹泻。大多数患者在 Verzenio 治疗的第一个月出现腹泻。首次腹泻事件发生的中位时间为 6 至 8 天；2 级和 3 级腹泻的中位持续时间分别为 6 至 11 天和 5 至 8 天。在整个试验中，19% 至 26% 的腹泻患者需要中断 Verzenio 剂量，13% 至 23% 需要减少剂量。
指导患者在出现稀便的第一个迹象时开始止泻治疗，如洛哌丁胺，增加口腔液体，并通知他们的医疗保健提供者以获得进一步的指导和适当的随访。对于 3 级或 4 级腹泻，或需要住院治疗的腹泻，停用 Verzenio 直至毒性消退至≤1 级，然后以下一个较低剂量恢复 Verzenio。
中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症和致命性中性粒细胞减少性败血症，发生在接受 Verzenio 治疗的患者中。在涉及 3691 名患者的四项临床试验中，接受 Verzenio 治疗的患者中有 37% 至 46% 发生中性粒细胞减少症。接受 Verzenio 治疗的患者中有 19% 至 32% 出现中性粒细胞计数 ≥ 3 级下降（根据实验室检查结果）。在整个试验中，≥3 级中性粒细胞减少首次发作的中位时间范围为 29 至 33 天，≥3 级中性粒细胞减少的中位持续时间范围为 11 至 16 天。在整个试验中，<1% 的暴露于 Verzenio 的患者已报告发热性中性粒细胞减少症。在 MONARCH 2 中观察到两例死于中性粒细胞减少性败血症。告知患者及时向其医疗保健提供者报告任何发热事件。
在 Verzenio 治疗开始前监测全血细胞计数，前 2 个月每 2 周一次，接下来 2 个月每月一次，并根据临床指示进行监测。对于出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的患者，建议中断剂量、减少剂量或延迟开始治疗周期。
接受 Verzenio 和其他 CDK4/6 抑制剂治疗的患者可能会发生严重、危及生命或致命的间质性肺病 (ILD) 或肺炎。在接受 Verzenio 治疗的 EBC（monarchE）患者中，3% 的患者经历了 ILD 或任何级别的肺炎：0.4% 为 3 级或 4 级，并且有 1 例死亡（0.1%）。在接受 Verzenio 治疗的 MBC 患者（MONARCH 1、MONARCH 2、MONARCH 3）中，3.3% 接受 Verzenio 治疗的患者患有 ILD 或任何级别的肺炎：0.6% 有 3 级或 4 级，0.4% 有致命结果。在上市后环境中观察到其他 ILD 或肺炎病例，并报告了死亡病例。
监测患者是否有指示 ILD 或肺炎的肺部症状。症状可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或放射学检查发现间质浸润。应通过适当的调查排除此类症状的传染性、肿瘤性和其他原因。对于发生持续性或复发性 2 级 ILD 或肺炎的患者，建议中断剂量或减少剂量。所有 3 级或 4 级 ILD 或肺炎患者永久停用 Verzenio。
据报道，接受Verzenio 治疗的患者丙氨酸氨基转移酶 ( ALT )（2 至 6%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST ） （2 至 3%）增加 ≥ 3 级。在涉及 3559 名患者的三项临床试验（monarchE、MONARCH 2、MONARCH 3）中，≥3 级 ALT 升高的中位时间范围为 57 至 87 天，解决至 <3 级的中位时间为 13 至 14 天。≥ 3 级 AST 增加的中位时间范围为 71 至 185 天，解决 <3 级的中位时间范围为 11 至 15 天。
在 Verzenio 治疗开始前监测肝功能测试 (LFT)，前 2 个月每 2 周一次，接下来 2 个月每月一次，并根据临床指示进行。对于发生持续性或复发性 2 级或任何 3 级或 4 级肝转氨酶升高的患者，建议剂量中断、剂量减少、剂量中断或延迟开始治疗周期。
在 3559 名接受 Verzenio 治疗的患者（monarchE、MONARCH 2、MONARCH 3）中进行的三项临床试验中，2% 至 5% 的患者报告了静脉血栓栓塞事件 (VTE )。VTE包括深静脉血栓形成、肺栓塞、盆腔静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成、锁骨下和腋静脉血栓形成以及下腔静脉血栓形成。在临床试验中，有报道称接受 Verzenio 治疗的患者因 VTE 死亡。
Verzenio 尚未在有 VTE 病史的早期乳腺癌患者中进行研究。监测患者静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并在医学上适当治疗。对于具有任何级别 VTE 的 EBC 患者和具有 3 级或 4 级 VTE 的 MBC 患者，建议剂量中断。
Verzenio 可能对胎儿造成伤害根据动物研究的结果和作用机制，给孕妇服用。在动物生殖研究中，在器官形成期给予妊娠大鼠 abemaciclib 在母体暴露类似于根据曲线下面积(AUC)在最大推荐人剂量下人临床暴露时致畸胎性和胎儿体重减低。告知孕妇对胎儿的潜在风险。忠告有生殖潜能的女性用 Verzenio 治疗期间和末次给药后共 3 周使用有效避孕。根据对动物的研究结果，Verzenio 可能会损害具有生殖潜能的男性的生育能力。没有关于母乳中 Verzenio 的存在或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。
在 monarchE 中观察到Verzenio 加他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂与他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂的最常见不良反应（所有等级，≥10%）是腹泻（84% 对 9%），组间差异≥2%、感染（51% 对 39%）、中性粒细胞减少症（46% 对 6%）、疲劳（41% 对 18%）、白细胞减少症（38% 对 7%）、恶心（30% 对 9%）、贫血（24% vs 4%）、头痛（20% vs 15%）、呕吐（18% vs 4.6%）、口腔炎（14% vs 5%）、淋巴细胞减少症（14% vs 3%）、血小板减少症（13% vs 2%）、食欲下降（12% vs 2.4%）、ALT 升高（12% vs 6%）、AST 升高（12% vs 5%）、头晕（11% vs 7%）、皮疹（11% vs 4.5%）和脱发（11% 对 2.7%）。
Verzenio组与他莫昔芬或 monarchE 芳香化酶抑制剂组相比，最常报告的≥ 5% 3 级或 4 级不良反应是中性粒细胞减少症（19.6% 对 1%）、白细胞减少症（11% 对 <1%）、腹泻（8% 对 0.2%）和淋巴细胞减少症（5% 对 <1%）。
Verzenio 加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的 monarchE 实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）≥10%，组间差异≥2 %为血清肌酐升高（99% 对 91%；0.5% 对 < .1%)，白细胞减少（89% vs 28%；19.1% vs 1.1%），中性粒细胞计数减少（84% vs 23%；18.7% vs 1.9%），贫血（68% vs 17%；1% vs .1%），淋巴细胞计数减少（59% vs 24%；13.2% vs 2.5%），血小板计数减少（37% vs 10%；0.9% vs .2%），ALT 升高（37% vs 24%） ；2.6% 对 1.2%），AST 增加（31% 对 18%；1.6% 对 .9%）和低钾血症（11% 对 3.8%；1.3% 对 0.2%）。
在Verzenio 加阿那曲唑或来曲唑对比阿那曲唑或来曲唑的 MONARCH 3 中观察到的最常见不良反应（所有等级，≥10%） ，组间差异≥2%， 分别是腹泻（81% 对 30%）、疲劳（40% 对 32%）、中性粒细胞减少（41% 对 2%）、感染（39% 对 29%）、恶心（39% 对 20%）、腹痛（29 % vs 12%）、呕吐（28% vs 12%）、贫血（28% vs 5%）、脱发（27% vs 11%）、食欲下降（24% vs 9%）、白细胞减少（21% vs 2%） )、肌酐升高（19% vs 4%）、便秘（16% vs 12%）、ALT 升高（16% vs 7%）、AST 升高（15% vs 7%）、皮疹（14% vs 5%）、瘙痒（13% 对 9%）、咳嗽（13% 对 9%）、呼吸困难（12% 对 6%）、头晕（11% 对 9%）、体重下降（10% 对 3.1%）、流感样疾病（10% 对 8%）和血小板减少症（10% 对 2%）。
Verzenio组与MONARCH 3安慰剂组最常报告的≥5% 3 级或 4 级 不良反应是中性粒细胞减少症（22% vs 1%）、腹泻（9% vs 1.2%）、白细胞减少症（7% vs 1.2%） <1%)、ALT 升高（6% 对 2%）和贫血（6% 对 1%）。
对于Verzenio 加阿那曲唑或来曲唑，MONARCH 3 的实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）≥10%，组间差异≥2%为血清肌酐升高（98% 对 84%；2.2% 对 0%） ，白细胞减少（82% 对 27%；13% 对 0.6%），贫血（82% 对 28%；1.6% 对 0%），中性粒细胞计数减少（80% 对 21%；21.9% 对 2.6%） ，淋巴细胞计数减少（53% vs 26%；7.6% vs 1.9%），血小板计数减少（36% vs 12%；1.9% vs 0.6%），ALT 升高（48% vs 25%；6.6% vs 1.9%） ，并增加 AST（37% 对 23%；3.8% 对 0.6%）。
在MONARCH 2中观察到的 Verzenio 加氟维司群与氟维司群最常见的不良反应（所有等级，≥10%），各组之间的差异≥2%， 分别是腹泻（86% 对 25%）、中性粒细胞减少症（46% 对 4%）、疲劳（46% 对 32%）、恶心（45% 对 23%）、感染（43% 对 25%）、腹痛（35 % vs 16%）、贫血（29% vs 4%）、白细胞减少症（28% vs 2%）、食欲下降（27% vs 12%）、呕吐（26% vs 10%）、头痛（20% vs 15%） ）、味觉障碍（18% vs 2.7%）、血小板减少症（16% vs 3%）、脱发（16% vs 1.8%）、口腔炎（15% vs 10%）、ALT升高（13% vs 5%）、瘙痒症（ 13% vs 6%）、咳嗽（13% vs 11%）、头晕（12% vs 6%）、AST 升高（12% vs 7%）、外周水肿（12% vs 7%）、肌酐升高（12% vs <1%）、皮疹（11% vs 4.5%）、发热（11% vs 6%）和体重下降（10% vs 2.2%）。
Verzenio组与MONARCH 2安慰剂组最常报告的≥5% 3 级或 4 级 不良反应是中性粒细胞减少症（25% 对 1%）、腹泻（13% 对 0.4%）、白细胞减少症（9% 对 0.4%） 0%）、贫血（7% 对 1%）和感染（5.7% 对 3.5%）。
MONARCH 2的实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）≥10%，Verzenio 加氟维司群组间差异≥2%，血清肌酐升高（98% 对 74%；1.2% 对 0%），减少白细胞（90% 对 33%；23.7% 对 .9%），中性粒细胞计数减少（87% 对 30%；32.5% 对 4.2%），贫血（84% 对 34%；2.6% 对 .5%） ，淋巴细胞计数减少（63% vs 32%；12.2% vs 1.8%），血小板计数减少（53% vs 15%；2.1% vs 0%），ALT 升高（41% vs 32%；4.6% vs 1.4%） ，并增加 AST（37% 对 25%；3.9% 对 4.2%）。
在MONARCH 1和 Verzenio 中观察到的最常见的不良反应（所有等级，≥10%）是腹泻（90%）、疲劳（65%）、恶心（64%）、食欲下降（45%）、腹痛（39%） )、中性粒细胞减少 (37%)、呕吐 (35%)、感染 (31%)、贫血 (25%)、血小板减少 (20%)、头痛 (20%)、咳嗽 (19%)、便秘 (17%)、白细胞减少 (17%)、关节痛 (15%)、口干 (14%)、体重下降 (14%)、口腔炎 (14%)、肌酐升高 (13%)、脱发 (12%)、味觉障碍 (12%) 、发热 (11%)、头晕 (11%) 和脱水 (10%)。
MONARCH 1与Verzenio最常报告的≥5% 3级或4级不良反应是腹泻（20%）、中性粒细胞减少（24%）、疲劳（13%）和白细胞减少（5%）。
MONARCH 1与 Verzenio 的实验室异常（所有等级；3 级或 4 级）为血清肌酐升高（99%；0.8%）、白细胞减少（91%；28%）、中性粒细胞计数减少（88%；26.6%） ）、贫血（69%；0%）、淋巴细胞计数减少（42%；13.8%）、血小板计数减少（41%；2.3%）、ALT 升高（31%；3.1%）和 AST 升高（30%；13.8%） 3.8%）。
强和中度 CYP3A 抑制剂增加 abemaciclib 及其活性代谢物的暴露至临床有意义的程度，并可能导致毒性增加。避免同时使用酮康唑。预计酮康唑可使 abemaciclib 的 AUC 增加多达 16 倍。在推荐起始剂量为 200 mg 每天两次或 150 mg 每天两次的患者中，将 Verzenio 剂量减至 100 mg 每天两次，同时使用除酮康唑以外的强 CYP3A 抑制剂。在因不良反应已将剂量减至 100 mg 每天两次的患者中，进一步将 Verzenio 剂量减至 50 mg 每天两次并同时使用强效 CYP3A 抑制剂。如果服用 Verzenio 的患者停止使用强效 CYP3A 抑制剂，则将 Verzenio 的剂量（在抑制剂的 3 至 5 个半衰期后）增加至开始使用该抑制剂前的剂量。伴随使用中度 CYP3A 抑制剂，监测不良反应并考虑以 50 mg 递减量减少 Verzenio 剂量。患者应避免使用葡萄柚产品。
避免同时使用强或中度 CYP3A 诱导剂并考虑替代药物。强或中度 CYP3A 诱导剂的共同给药减低 abemaciclib 加上其活性代谢物的血浆浓度和可能导致活性减低。
对于严重肝功能损害（Child-Pugh C），将 Verzenio 给药频率降低至每天一次。Verzenio 在严重肾功能不全（CLcr <30 mL/min）、终末期肾病患者或透析患者中??的药代动力学未知。轻度或中度肝（Child-Pugh A 或 B）和/或肾功能损害（CLcr ≥30-89 mL/min）患者无需调整剂量。
请参阅 Verzenio 的完整处方信息。
